Een oude wijk met smalle straten en kleine pleinen. Gelegen ten Oosten van de Catedral de Santa Maria de la Sede, La Giralda en het Alcázar. Santa Cruz is één van de populairste wijken, zowel voor toeristen als locals. In de smalle straten en vooral op de kleine pleinen vind je allerhande restaurants en cafés. Het beste is om er gewoon rond te wandelen; je komt er zeker een horecagelegenheid naar je zin tegen.
Santa Cruz was vroeger de Joodse wijk. De Joden trokken naar Sevilla nadat de Moren door de Katholieken verslagen waren. Ze dachten onder de Katholieken een veilige haven te vinden. Maar dat bleek een misvatting. Met name in de tweede helft van de veertiende eeuw en in de vijftiende eeuw werden de Joden door de Katholieken vervolgd. Zo werden in 1481 zes Joden in opdracht van de Spaanse Inquisitie levend verbrand. Alle Joden moesten zich bekeren tot het Katholicisme. Deden ze dit niet, dan moesten ze – grof gezegd – oprotten. En dat gebeurde uiteindelijk ook. In 1492 werden alle Joden de stad uitgedreven. Ze lieten één van de mooiste wijken van de stad achter: Santa Cruz.